scientific-protein-design

name	scientific-protein-design
description	タンパク質設計スキル。ESM タンパク質言語モデル、de novo 設計、指向性進化の 計算的ガイド、安定性予測をカバー。ToolUniverse の Protein Therapeutic Design パラダイムと claude-scientific-skills の ESM/Adaptyv スキルを統合。 「タンパク質を設計して」「ESM で評価して」「安定性を予測して」で発火。

Scientific Protein Design

計算的タンパク質設計スキル。ESM (Evolutionary Scale Modeling) などの タンパク質言語モデル、de novo バックボーン設計、配列最適化、 安定性・発現性予測を統合したワークフローを提供する。

When to Use

• タンパク質の de novo 設計を行うとき
• ESM タンパク質言語モデルで配列を評価するとき
• 指向性進化のライブラリ設計をガイドするとき
• 変異体の安定性・機能への影響を予測するとき
• バインダー（抗体/ペプチド/ミニタンパク質）を設計するとき
• 酵素の活性部位を再設計するとき

Quick Start

タンパク質設計パイプライン

Phase 1: Target Definition
  - 設計目標の定義（バインダー/酵素/足場）
  - ターゲット構造の取得
  - 設計制約の設定
    ↓
Phase 2: Backbone Generation
  - De novo バックボーン生成（RFdiffusion 等）
  - トポロジー指定
  - 機能サイト保存
    ↓
Phase 3: Sequence Design
  - ProteinMPNN 配列設計
  - ESM スコアリング
  - 多様性確保
    ↓
Phase 4: In Silico Validation
  - ESMFold 構造予測
  - pLDDT / pTM 評価
  - 設計-予測一致度 (RMSD)
    ↓
Phase 5: Developability Assessment
  - 安定性予測
  - 発現予測
  - 凝集リスク
  - 最終ランキング

---

Phase 1: ESM タンパク質言語モデル

ESM-2 / ESM-1v による配列解析

import torch
import esm

def load_esm_model(model_name="esm2_t33_650M_UR50D"):
    """
    ESM-2 モデルのロード。
    モデルサイズ: 8M, 35M, 150M, 650M, 3B, 15B
    推奨: 650M (精度と速度のバランス)
    """
    model, alphabet = esm.pretrained.esm2_t33_650M_UR50D()
    batch_converter = alphabet.get_batch_converter()
    model.eval()
    return model, alphabet, batch_converter


def compute_sequence_loglikelihood(model, alphabet, batch_converter, sequence):
    """
    配列の対数尤度を計算。設計品質の指標として使用。
    """
    data = [("protein", sequence)]
    batch_labels, batch_strs, batch_tokens = batch_converter(data)

    with torch.no_grad():
        results = model(batch_tokens, repr_layers=[33])

    logits = results["logits"]
    log_probs = torch.log_softmax(logits, dim=-1)

    # 各位置の正解アミノ酸の対数確率を取得
    token_log_probs = []
    for i, aa in enumerate(sequence):
        aa_idx = alphabet.get_idx(aa)
        token_log_probs.append(log_probs[0, i+1, aa_idx].item())

    return {
        "sequence": sequence,
        "mean_log_likelihood": sum(token_log_probs) / len(token_log_probs),
        "total_log_likelihood": sum(token_log_probs),
        "per_position": token_log_probs,
    }

---

Phase 2: 変異影響予測

Zero-shot 変異スキャン

def predict_mutation_effect(model, alphabet, batch_converter, wt_sequence, mutations):
    """
    ESM による zero-shot 変異影響予測。
    mutations: [("A", 42, "V"), ("G", 100, "D"), ...]  # (wt_aa, pos, mut_aa)

    出力: 各変異の ΔLL (log-likelihood ratio)
    正 = 有利な変異, 負 = 有害な変異
    """
    wt_data = [("wt", wt_sequence)]
    _, _, wt_tokens = batch_converter(wt_data)

    with torch.no_grad():
        wt_results = model(wt_tokens)

    wt_logits = wt_results["logits"]
    wt_log_probs = torch.log_softmax(wt_logits, dim=-1)

    mutation_effects = []
    for wt_aa, pos, mut_aa in mutations:
        wt_idx = alphabet.get_idx(wt_aa)
        mut_idx = alphabet.get_idx(mut_aa)
        # pos は 0-indexed、tokens は 1-indexed (BOS token)
        delta_ll = (wt_log_probs[0, pos+1, mut_idx] - wt_log_probs[0, pos+1, wt_idx]).item()

        mutation_effects.append({
            "mutation": f"{wt_aa}{pos+1}{mut_aa}",
            "delta_log_likelihood": delta_ll,
            "prediction": "Beneficial" if delta_ll > 0 else "Neutral" if delta_ll > -2 else "Deleterious",
        })

    return sorted(mutation_effects, key=lambda x: x["delta_log_likelihood"], reverse=True)

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Phase 3: De novo 設計ワークフロー

設計タスク別パイプライン

## Task-Specific Pipelines

### Binder Design (バインダー設計)
1. ターゲット構造取得 → エピトープ定義
2. RFdiffusion でバックボーン生成 (≥5 candidates)
3. ProteinMPNN で配列設計 (≥8 sequences/backbone)
4. ESMFold で構造検証
5. Interface 品質評価 (pAE at interface)

### Scaffold Design (足場設計)
1. トポロジー指定 (α/β/mixed)
2. サイズ制約 (50-200 residues)
3. 機能サイト保存
4. 安定性最適化

### Enzyme Redesign (酵素再設計)
1. 活性部位ジオメトリ維持
2. 触媒残基保存
3. 基質アクセス確保
4. 折り畳みエネルギー最適化

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Phase 4: In Silico Validation

ESMFold 検証基準

def validate_design(designed_sequence, target_structure_path=None):
    """
    設計配列の in silico 検証。
    ESMFold で構造予測し、品質メトリクスを評価。
    """
    validation = {
        "sequence_length": len(designed_sequence),
        "esm_log_likelihood": None,  # mean LL
        "esmfold_plddt": None,       # mean pLDDT
        "esmfold_ptm": None,         # pTM score
        "rmsd_to_target": None,      # if target provided
        "pass_criteria": {},
    }

    # Pass/Fail 基準
    criteria = {
        "pLDDT": {"threshold": 70, "direction": ">"},
        "pTM": {"threshold": 0.5, "direction": ">"},
        "RMSD": {"threshold": 2.0, "direction": "<"},  # Å
    }

    return validation


# 発現系推奨
EXPRESSION_SYSTEMS = {
    "simple_scaffold": {"recommended": "E. coli", "alternative": "Insect cells"},
    "disulfide_containing": {"recommended": "Mammalian", "alternative": "Insect cells"},
    : {: , : },
    : {: , : },
    : {: , : },
}

---

Report Template

# Protein Design Report: [PROJECT NAME]

**Design Type**: [Binder / Scaffold / Enzyme]
**Target**: [target protein]
**Date**: [date]

## 1. Design Objective

## 2. Target Analysis
### 2.1 Structure Used
### 2.2 Design Constraints
### 2.3 Key Residues

## 3. Backbone Candidates
| # | Method | Topology | Size | Score |
|---|--------|----------|------|-------|

## 4. Sequence Designs (Top 10)
| Rank | Backbone | Sequence | MPNN Score | ESM LL | pLDDT | pTM |
|------|----------|----------|------------|--------|-------|-----|

## 5. Validation Results
### 5.1 Structure Prediction
### 5.2 Design-Target RMSD
### 5.3 Interface Quality (if binder)

## 6. Developability
| Metric | Value | Status |
|--------|-------|--------|
| Aggregation risk | | |
| Isoelectric point | | |
| Expression prediction | | |

## 7. Final Candidates
### 7.1 Recommended for testing
### 7.2 Sequences (FASTA format)

## 8. Experimental Recommendations
### 8.1 Expression System
### 8.2 Purification Strategy
### 8.3 Characterization Assays

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Completeness Checklist

• ターゲット構造: PDB or AlphaFold を使用
• バックボーン: ≥5 候補を生成
• 配列設計: ≥8 配列/バックボーン
• ESM スコア: 全候補の LL を計算
• 構造検証: pLDDT >70 & pTM >0.5
• 発現系推奨: 設計タイプに応じた推奨
• 最終候補: ≥3 passing designs

Best Practices

1. 多様性を確保: 配列空間を広く探索（temperature parameter 調整）
2. Negative design も考慮: 望ましくない構造を排除
3. 保守的な変異から始める: Consensus mutations を優先
4. 実験フィードバック: 設計-テスト-学習サイクルを計画
5. スケール意識: 計算コストと精度のトレードオフを明示

References

Output Files

ファイル	形式	生成タイミング
results/design_report.md	設計レポート（Markdown）	全設計完了時
results/design_candidates.json	設計候補データ（JSON）	スクリーニング完了時
results/esm_scores.json	ESM スコアデータ（JSON）	変異スキャン完了時

利用可能ツール

ToolUniverse SMCP 経由で利用可能な外部ツール。

カテゴリ	主要ツール	用途
UniProt	UniProt_get_entry_by_accession	タンパク質エントリ取得
UniProt	UniProt_get_sequence_by_accession	アミノ酸配列取得
InterPro	InterPro_get_protein_domains	ドメインアノテーション
Proteins API	proteins_api_get_features	タンパク質特徴情報
Proteins API	proteins_api_get_variants	既知変異体情報
AlphaMissense	AlphaMissense_get_residue_scores	残基レベル耐性予測

参照スキル

スキル	連携
scientific-protein-structure-analysis	← ターゲット構造データの提供
scientific-sequence-analysis	← 配列・進化情報
scientific-lab-automation	→ 設計タンパク質の発現・精製プロトコル
scientific-admet-pharmacokinetics	→ タンパク質治療薬の PK 評価
scientific-academic-writing	→ 研究成果の論文化