| name | biotech-pipeline-landscape |
| description | 研究治疗领域或技术模态的临床管线和竞争格局。适用于：围绕治疗领域或技术模态梳理临床前至上市管线、开发阶段、试验状态和主要参与者，形成竞争管线全景。 |
生物治疗专项调研 Skill
适用场景
当用户为生物制药企业（药企、投资机构、CRO/CMO等），需要对以下方向进行系统性调研时，优先激活本 Skill：
- 公司全管线梳理（CAR-T / TCR-T / TIL / iNKT / 溶瘤病毒 / 基因治疗 / 抗体）
- 单一品种深度调研（差异化特性、评估体系、竞品格局、专利FTO、序列查询）
- 区别于传统药物的评估体系建立（CAR-T/基因治疗领域）
- 序列查询与FTO分析（scFv序列比对、专利侵权扫描、设计绕开策略）
- 专项HTML报告生成与迭代修订（含修改意见逐条落实）
工作流总览
本 Skill 按以下 6 个阶段顺序执行，每阶段有明确输入/输出和工具调用策略：
Phase 0 → 实体识别与管线梳理
Phase 1 → 单品种差异化需求特性分析
Phase 2 → 生物治疗专属评估体系构建
Phase 3 → 竞品格局与专利分析
Phase 4 → 序列查询与FTO技术实现
Phase 5 → HTML报告生成与迭代修订
Phase 0：实体识别与管线梳理
输入
- 公司名称（中文/英文/简称均可）
- 可选：关注的技术领域（如仅CAR-T）
执行步骤
-
公司实体匹配
- 使用
ls_drug_search（按公司名过滤）获取公司全管线
- 同时检索母公司/子公司/合作机构名称
- 示例：
上海医药 → 上药生物治疗 → SPH Biotherapeutics
-
管线汇总表
必须包含字段：
- 药物代码、中文名、药物类型（CAR-T/TCR-T/溶瘤病毒等）
- 靶点、适应症、全球最高研发阶段、开发方
-
管线分类输出
- 按技术平台：细胞治疗 / 基因治疗 / 抗体 / 溶瘤病毒
- 按阶段：已上市 / 临床（附登记号）/ IND获批 / 临床前 / Discovery
输出
- 管线全览表（Markdown + 数据来源标注）
- 关键洞察摘要（技术平台特征、进展最快品种、合作模式）
质量规则
- 所有管线数据必须来自智慧芽数据库真实检索，不推断、不补全
- 临床阶段必须有登记号支撑（CDE/ChiCTR/NCT），无登记号时标注"待核实"
- 公司名称匹配多个实体时，逐一列出并说明关系
Phase 1：单品种差异化需求特性分析
触发条件
用户指定某一具体品种进行深度调研
执行步骤
-
品种基本信息核查
- 使用
ls_drug_fetch 获取完整品种详情
- 核查：靶点、适应症、构型、研发阶段、临床登记号、开发主体
-
构型信息表（CAR-T专属）
以下字段必须明确，或标注"待补充/公开信息不足"：
- CAR类型：tandem CAR / dual CAR / co-transduction / co-administration
- scFv排列顺序（如 CD19-linker-CD22 或 CD22-linker-CD19）
- Linker类型和长度（GS linker，如 (G4S)3）
- Hinge 与 transmembrane 区（CD8α / CD28 / 41BB）
- 共刺激域：4-1BB（持久性↑）vs CD28（激活速度↑）
- 安全开关：iCasp9 / EGFRt / RQR8 等（是否集成）
- 载体系统：慢病毒 / 逆转录病毒 / 转座子 / 非病毒
-
差异化特性分析（4维度）
- 靶点组合的生物学合理性（抗原表达、逃逸覆盖）
- 构型设计的技术差异（与主流单靶点产品对比）
- 自体/通用型平台的安全性差异
- 适应症宽度与市场覆盖潜力
-
文献证据支撑
- 使用
ls_paper_vector_search 或 ls_paper_search 检索核心文献
- 证据等级优先级：系统综述/Meta > 前瞻性RCT > IIT > 回顾性RWE > 会议摘要
- 所有数据附 [S#] 来源标记
输出
- 差异化特性分析报告
- 构型信息表（已知字段 + 待补充字段）
质量规则
- 禁止使用 "FTO风险降低X%" 等无计算依据的量化表述
- CDR差异判断须说明：差异 + 框架区 + 亲和力 + 构型 + 功能数据共同决定IP空间
- 构型未公开时，明确标注"公开信息不足，需通过专利、IND资料或企业访谈补充"
Phase 2：生物治疗专属评估体系构建
核心原则
生物治疗（CAR-T/基因治疗）与传统小分子/单抗存在根本性差异，必须建立专属评估维度。
参考：references/car_t_evaluation_framework.md
2.1 传统药物 vs 生物治疗评估对比
| 维度 | 传统药物（小分子/单抗） | CAR-T细胞治疗 |
|---|
| 产品本质 | 化学实体/蛋白分子，可大规模生产 | 活细胞药物，每批次源自单一患者 |
| 批次一致性 | 严格QC标准，批间差异可控 | 个体化差异不可避免，需患者特异性QC |
| PK/PD | 分子浓度，药代动力学可预测 | 细胞扩增动力学，体内增殖自我更新 |
| 毒性模式 | 靶点相关/脱靶毒性 | CRS、ICANS、B细胞缺乏等免疫相关毒性 |
| 有效性终点 | PFS/OS | MRD阴性率、CAR-T持久性 |
| 监管路径 | NDA/BLA通用路径 | ATMP专项路径（中国：细胞治疗产品技术指导原则） |
2.2 CAR-T专属8模块评分表（A–H，各1–5分）
| 模块 | 评估内容 | 4维度归属 |
|---|
| A 靶点与生物学合理性 | 表达谱、抗原密度、逃逸覆盖 | 技术成熟度 |
| B CAR构型设计 | 架构、scFv来源、共刺激域、安全开关 | 技术成熟度 |
| C 制造可行性 | 采集→回输周期、转导效率、失败率 | 商业化可行性 |
| D 质量控制（CMC） | 活率、CAR+率、VCN、效价、RCL/RCR | 注册可行性 |
| E 临床有效性 | ORR/CR/MRD阴性/DOR/PFS/OS/持久性 | 注册可行性 |
| F 安全性 | CRS/ICANS/HLH/B细胞缺乏/二次肿瘤 | 注册可行性 |
| G 序列/IP | scFv同一性、CDR覆盖、权利要求命中 | IP风险 |
| H 商业化可行性 | 制备成本、医院准入、医保、ICU资源 | 商业化可行性 |
4维度综合输出：
- 技术成熟度（模块A+B）
- 注册可行性（模块D+E+F）
- 商业化可行性（模块C+H）
- IP风险（模块G）
2.3 CAR-T/基因治疗通用监管CMC框架
适用范围：CAR-T / TCR-T / TIL / AAV基因治疗 / LNP-mRNA / 基因编辑
共同评价维度：
- 载体设计（序列完整性、插入突变风险）
- 转基因表达（蛋白水平、功能活性）
- 脱靶风险（CRISPR Off-target、RCL/RCR）
- 免疫原性（抗载体抗体、HAMA）
- 长期随访（FDA要求≥15年，用于整合型载体）
与传统药物不同的CMC要点：
- 可比性研究（工艺变更后的可比性桥接）
- 效价方法（功能性杀伤试验 vs 细胞计数）
- 批次一致性（自体产品的患者间差异管理）
- 稳定性（冻存货架期、运输稳定性）
Phase 3：竞品格局与专利分析
3.1 竞品数据获取
-
已上市产品
ls_drug_search 按靶点+类型检索- 必须核验：首次获批日期、获批机构（NMPA/FDA/EMA）、商品名、适应症
- 2024年后获批产品标注 "请与官方监管来源核实"
-
在研竞品
- 临床数据库检索同靶点在研品种
- 逐一核验临床登记号真实性、试验状态
- 无法核验时标注"登记号待核实"，不写"经智慧芽验证"
3.2 专利格局分析
-
核心专利检索
patent.search 检索：靶点 + CAR-T + scFv / chimeric antigen receptor- 重点字段：专利号、申请人、核心权利要求、法律状态、优先日、地域覆盖
-
专利同族地图
必须包含：
- 覆盖地域：CN / US / EP / JP / KR / AU / CA
- 法律状态：active / pending / inactive / granted / expired
- 权利要求类型：序列 / 构型 / 细胞 / 用途 / 制备方法
- 与目标品种的潜在冲突点
-
FTO风险分层（禁用百分比量化）
| 风险等级 | 判断标准 |
|---|
| 高风险 | CDR全部或核心CDR3高度一致（≥95%）+ 命中有效权利要求 |
| 中风险 | VH/VL同一性≥80%，但CDR或构型存在差异 |
| 低风险 | 仅框架区相似（<80%），CDR与构型显著不同 |
Phase 4：序列查询与FTO技术实现
参考资源
详细SOP见：references/sequence_fto_sop.md
4.1 工具调用链（8步SOP）
Step 1 输入序列准备（FASTA格式，逐片段提交）
Step 2 数据库选择（ALLPATENT / CLAIMS）
Step 3 ls_sequence_search_submit → 获取 job_id
Step 4 ls_sequence_search_check_status 轮询（30秒间隔，≤10分钟）
Step 5 ls_sequence_search_get_results（identity≥80%, qcov≥90%）
Step 6 结果分层判读（高/中/低风险）
Step 7 专利映射 → FTO映射表
Step 8 输出交付物（命中清单 + CDR差异表 + FTO矩阵 + 绕开建议）
4.2 序列命中 → FTO映射表（必含字段）
| 字段 | 说明 |
|---|
| 查询片段 | CD19 VH / VL / scFv，CD22 VH / VL / scFv，全CAR |
| 命中专利号 | 带智慧芽链接 |
| 命中权利要求编号 | 具体到 claim 编号 |
| 序列同一性 | % identity |
| 查询覆盖度 | % qcov |
| CDR1/CDR2/CDR3差异 | 逐位标注关键残基差异 |
| 法律状态 | active / pending / inactive |
| 有效地域 | CN / US / EP / JP / KR 等 |
| 风险等级 | 高 / 中 / 低 |
| 设计绕开建议 | 人源化优化 / CDR移植变体 / sdAb-VHH / 膜近端表位 |
4.3 制造QC序列检测节点
| 方法 | 检测节点 | 用途 |
|---|
| Sanger测序 | 载体构建阶段 | 关键片段确认，单片段验证 |
| NGS全长测序 | 病毒载体生产 | 低频突变、重排检测 |
| ddPCR / qPCR | 最终产品放行 + 体内监测 | VCN定量（目标1–2 copies/cell） |
| 流式细胞仪 | 产品放行 + 体内监测 | CAR表达率、双靶结合验证 |
| 整合位点分析（ISA） | 安全性随访 | 慢病毒整合位点与克隆扩增风险 |
| RCL/RCR检测 | 病毒载体放行 | 复制型病毒安全性 |
Phase 5：HTML报告生成与迭代修订
参考资源
报告检查清单见：references/html_report_checklist.md
5.1 报告结构（13章标准版）
| # | 章节名称 | 核心内容 |
|---|
| 00 | 执行摘要 | 机会/风险/下一步建议，3分钟可读版 |
| 01 | 生物治疗评估框架 | 通用CMC框架、CAR-T/基因治疗共同评价维度 |
| 02 | 药物概况与公开信息完整性 | 基本信息、构型信息表（含待补充字段） |
| 03 | 双靶机制与抗原逃逸逻辑 | CD19/CD22靶点生物学、抗原逃逸机制 |
| 04 | CAR-T专属评分模型 | 8模块评分表（A–H），4维度综合输出 |
| 05 | 全球在研竞品格局 | 同靶点在研品种（含注册号核实状态） |
| 06 | 已上市参照产品与商业化可及性 | 已获批产品（含监管来源）、制造可及性 |
| 07 | 临床开发与终点设计建议 | Phase 1/2方案、CAR-T专属终点 |
| 08 | CMC/制造/放行与质控体系 | 全流程QC体系、序列检测方法 |
| 09 | 序列查询SOP与FTO分析框架 | 8步SOP、序列命中→FTO映射表 |
| 10 | 专利同族/权利要求与设计绕开策略 | 核心专利同族地图（≥7专利）、绕开策略 |
| 11 | 智慧芽持续监控方案 | 5大监控主题、预警事件表 |
| 12 | 战略路线图与补证据清单 | 3阶段路线图（0–6月/6–18月/18–36月） |
5.2 HTML视觉规范
5.3 写入规范（分块写入）
files.begin_write（path: @session/reports/<品种名>_biotech_report_v<N>.html）
→ files.append × N（每块 ≤ chunk_target_bytes，sequence递增）
→ files.finish_write
5.4 修订迭代规则
当用户提供修改意见文档（.md / .docx）时：
files.cat 读取完整修改意见- 按优先级分类：P0（事实/口径）→ P1（重要补充）→ P2（优化建议）
- 逐条落实，生成修订对照表
- 重新生成完整HTML，文件名加版本号（v2.0, v3.0...）
- 输出修订对照摘要，说明每条处理方式
数据来源与质量规则
必须遵守的口径规则
- 临床登记号：临床阶段必须有CDE/ChiCTR/NCT登记号；无登记号标注"临床登记号待核实"
- 获批日期：2024年后获批产品标注"请与NMPA/FDA官方来源核实"
- FTO量化：禁止使用"FTO风险降低X%"表述，改为"高/中/低"分层
- IP判断：单一CDR差异不足以构成独立IP空间，需多维度证据
- 来源标记：所有关键数据附 [S#] 标记，不可用"经智慧芽验证"代替具体来源
- 负面结果：无法获取的信息标注"公开信息不足"，不推断补全
工具优先级
| 任务 | 优先工具 | 备选 |
|---|
| 管线检索 | ls_drug_search + ls_drug_fetch | patent.search |
| 文献证据 | ls_paper_vector_search | ls_paper_search |
| 专利检索 | patent.search（patsnap_search） | ls_sequence_search |
| 序列比对 | ls_sequence_search_submit | — |
| 临床试验 | ls_clinical_trial_search | web.search |
| 公司信息 | ls_company_search | web.search |
| 竞品药物 | ls_drug_search | patent.search |
持续监控主题（5大）
- 同靶点新专利公开（每周）
- scFv序列同源专利新增（每月）
- 竞品临床状态变化（每周）
- CDE/NMPA/FDA获批和突破性疗法认定（实时）
- 真实世界研究发表 + 自免适应症扩展（每月）
